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来源:中国科学院 发布光阴:2019/5/11 12:33:15
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科学家破解基孔肯雅病毒入侵机制
 
 
5月9日,中国科学院高福团队在《细胞》(Cell)杂志上发表了题为Molecular Basis of Arthritogenic Alphavirus Receptor MXRA8 Binding to Chikungunya Virus Envelope Protein 的文章,初次从分子程度阐释了基孔肯雅病毒囊膜外面E蛋白与其细胞受体MXRA8分子的互相感化机制,揭示了此类病毒入侵细胞的分子机制,为抗病毒药物开拓及新型疫苗计划供给了新靶点。
 
基孔肯雅热(Chikungunya fever, CHIKF)是一种由基孔肯雅病毒(Chikungunya virus,CHIKV)引起,经蚊虫叮咬流传的急性发热性传染病。该病毒病曩昔重要散布在非洲、南亚、东南亚热带和亚热带地区。比年来,跟着全球变暖和现代交通对象等因素,该病毒疫情呈赓续暴发和蔓延的趋向。2005年以来疫情在东南亚和南亚地区再度暴发,2007年疫情流传至欧洲,2013年疫情开端在加勒比海地区、美国和南美洲等地暴发流行,构成为了数百万人感染。人感染该病毒后可致急性或慢性的外周关节痛或关节炎,严重时致人死亡,目前尚无特异性的治疗办法和疫苗,使得该病毒引起人咱咱们的普遍存眷,也是重要的全球性公共卫天生绩之一。与该病毒亲缘相干较近,同样能引起关节炎的甲病毒还包含马亚罗病毒(Mayaro virus)、罗斯河病毒(Ross River virus)、阿尼昂尼昂病毒(O nyong- nyong virus)等。
 
病毒侵入细胞的第一步依赖于病毒囊膜蛋白与宿主受体的互相感化。曩昔的研究认为,CHIKV等多种致关节炎甲病毒囊膜外面含有80个三聚体情势的刺突E蛋白,每个三聚体由三个E1/E2二聚体构成,此中E1蛋白介入膜交融,E2蛋白介入受体的结合。近来研究报导表明,基质重塑相干蛋白8(Matrix remodeling-associated protein 8,MXRA8)分子是CHIKV等多种致关节炎甲病毒的受体。MXRA8是一种在上皮细胞、髓细胞及间充质干细胞表达的黏附分子,普遍散布于构成软骨、肌肉和骨骼的细胞外面。但是,MXRA8分子如何介导病毒入侵却是未解之谜。
 
高福团队深入研究了MXRA8分子介导CHIKV的入侵机制。首先,他咱咱们利用布局生物学的技能和办法解析了小鼠MXRA8(mMXRA8)的晶体布局,表明MXRA8分子胞外段由两个免疫球蛋白(Ig)样布局域构成,但其两个Ig样布局域呈现独特的拓扑布局。布局域1(D1)由两个不连续的片段构成,而布局域2(D2)插在了D1的两个片段之间,这导致D1和D2之间有两个柔性铰链(Hinge loop)衔接,这与以往统统报导的含有两个Ig样布局域的蛋白都分歧。因此,他咱咱们初次提出MXRA8是一种新型的Ig样受体分子,并具有独特的拓扑布局及布局域间组装情势。
 
为进一步阐明CHIKV E与受体MXRA8互相感化机制,研究团队解析了人MXRA8(hMXRA8)与CHIKV E复合物的晶体布局,他咱咱们发现MXRA8与CHIKV E采纳一种独特的3:3的结合情势,MXRA8结合到病毒外面三聚体刺突蛋白两个E蛋白单体间的“峡谷”中,构成非常慎密的结合情势。此中E1和E2均介入结合,MXRA8的两个布局域及铰链区均与E1和E2蛋白发生互相感化。随后他咱咱们利用冷冻电镜技能解析了人MXRA8与CHIKV病毒样颗粒的复合物布局,证明了MXRA8在病毒外面的结合情势跟晶体布局所观察到的结合情势同等,并颠末过程点突变及外面等离子共振(SPR)办法对结合关键氨基酸停止了验证。该研究初次“看清”了基孔肯雅病毒和受体互相感化的分子情势,为一种新型的病毒-受体结合情势,同时纠正了曩昔对基孔肯雅病毒和受体互相感化的一些错误认识。
 
MXRA8因其独特的拓扑布局排布而与其余I型跨膜蛋白分歧,其N端D1布局域不是远膜端布局域,而实为近膜端布局域。在复合物布局中,MXRA8的D1布局域深深地插入到CHIKV三聚体刺突E蛋白的“峡谷”中,这就必要近膜端的颈部区有足够的长度和柔性。
 
颠末过程一系列MXRA8茎部区截短体和病毒及细胞程度功效试验发现,MXRA8中长达48个氨基酸的茎部区为病毒入侵所必需,其足够长且具有柔性,被病毒利用作为受体入侵细胞。
 
此项研究初次揭示了致关节炎甲病毒CHIKV与MXRA8受体互相感化机制,证实了MXRA8是一种具有独特的拓扑布局及布局域间组装情势的新型Ig样受体分子,并发现了此类致关节炎甲病毒和受体互相感化是一种新型的病毒-受体结合情势。这些研究结果为新型疫苗及广谱中和抗体的研发供给了实践指点,为抗病毒药物计划供给了新靶点。
 
中科院北京性命科学研究院助理研究员宋豪及微生物所硕士生赵振楠、助理研究员柴彦为论文的并列第一作者,中科院院士高福和中科院天津工业生物技能研究所副研究员高峰为论文共同通讯作者。微生物所研究员齐建勋、施一、严景华及巴西FIOCRUZ基金会卫生技能睁开中央主任Carlos Morel给予了大力支撑。该研究获得科技部重点研发计划、中科院计谋性先导科技专项项目、国度科技严重专项、国度自然科学基金和中科院青促会、中国科协“青年人才网网托举工程”等的经费支撑。
 
 
 
图1. 小鼠MXRA8的三维布局
 
 
图2. CHIKV E与人MXRA8复合物布局
 
 
图3 MXRA8茎部区对CHIKV入侵很关键
 
 
图4. CHIKV利用MXRA8入侵细胞的分子机制模子
 

 

 
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