?
 
作者:高福等 来源:PNAS 发布光阴:2019/1/3 16:05:49
抉择字号:
NK细胞激活型受体分子DNAM-1及其与配体互作机制研究获得进展

 

人体内环境的稳态是机体停止正常性命运动的必要条件,而机体的免疫体系则是维持机体稳态的重要调节机制。在免疫体系中,自然杀伤(Natural killer, NK)细胞是一类由造血干细胞发育分化而来的淋巴细胞亚群,是自然免疫和细胞免疫的生力军。它可以或许或许释放穿孔素和颗粒酶间接介导靶细胞的坏死和凋亡,同时也颠末过程释放多种细胞因子调节T、B淋巴细胞等多种免疫细胞功效,最终到达免疫监视和免疫稳态的目标。 

NK细胞的功效受细胞外面“阴”、“阳”两类受体分子的协调节制。配对的克制型受体和激活型受体可以或许或许辨认相同的MHC-I类分子。因为克制型受体与配体的亲和力细,NK细胞通常处于克制状况。病毒感染等刺激信号会导致激活型受体过表达,竞争性结合配体,激活NK细胞,使其“杀死”进入体内的病原微生物或清除体内赓续出现的自己病变细胞。

比年来,一类新发现的配对的NK细胞受体家族逐渐走入人咱咱们的视线,这便是由克制型受体TIGIT、CD96和激活型受体DNAM-1(CD226)构成的TIGIT-CD226-CD96受体家族。该受体家族分子颠末过程特异性地辨认相同配体——nectin/Necl家族分子CD155(Necl-5),调控NK细胞功效。TIGIT更是作为一种克制型免疫检查点分子,被普遍应用于各种靶点细胞治疗的研究和临床应用傍边。DNAM-1是该家族中唯一的激活型受体分子。因此,对DNAM-1与其配体的感化机制的研究,不只可以或许或许阐明其激活NK细胞的感化机制,而且对以DNAM-1为靶点的免疫治疗性药物的开拓具有重要价值。

最近,PNAS (《美国科学院院报》)报导了中科院微生物所高福院士团队对付DNAM-1与配体CD155互作机制的重要研究效果。

研究团队解析了人DNAM-1和小鼠DNAM-1分子的胞外段高分辨率三维布局。通常而言,具有多个Ig样布局域的蛋白,其Ig样布局域间通常构成一种“头尾相接”的串联办法(见CD155分子)。这种“念珠”样的排列导致相邻两个Ig布局域之间具有一定的柔性,便于其颠末过程构象调剂而结合受体/配体分子。研究职员发现,由两个V型免疫球蛋白(IgV)布局域构成的DNAM-1分子,其两个IgV布局域呈现独特的“肩并肩”的并排排列情势。这种分外的串联办法使得两个布局域的β片层(β-sheet)颠末过程氢键网络衔接成一个“刚性”的全体,从而发生了一种 “超等免疫球蛋白 (super-Ig)”布局域。类似的排列情势仅见于文昌鱼的免疫类似分子VCBP3(variable-region containing chitin-binding protein 3)的布种。研究职员推测,这种Ig布局域之间“肩并肩”的刚性排列可能会对其功效发生一定影响,而这种分外的排列情势对付懂得免疫球蛋白这类古老的免疫分子的进化规律供给了新的线索。

DNAM-1/CD226与配体CD155分子互作对NK细胞的活化具有重要感化

研究团队还体系地研究了DNAM-1分子与其配体CD155分子的结合机制。颠末过程对DNAM-1/CD155复合物布局的解析,他咱咱们发现DNAM-1重要颠末过程远膜端的IgV(CD226-D1)布局域与CD155分子的远膜端的IgV(CD155-D1)布局域颠末过程“双锁钥(double-lock-and-key)”的结合情势停止结合。而后,颠末过程对DNAM-1制布局域截短体蛋白及突变体蛋白与CD155结合能力的检测,他咱咱们发现DNAM-1近膜端IgV(CD226-D2)布局域不只在维持CD226分子的全体构象稳固性上具有重要感化,同时更间接介入了与CD155分子的互作。这种分外的结合情势在TIGIT-CD226-CD96家族分子与配体的结合中前所未见。

研究职员同时发现,激活型受体DNAM-1与配对的克制型受体TIGIT对付配体CD155的结合能力处于同一程度。这个结果提醒,TIGIT-CD226-CD96家族对付NK细胞功效的调控可能分歧于以往所知的“克制信号优先”的调控情势。

综上所述,文章对DNAM-1与其配体的感化情势的阐明,对付懂得TIGIT-CD226-CD96家族受体分子与配体的感化机制和NK细胞的调控机制具有重要意义。同时,该研究对付开拓以DNAM-1为靶点的肿瘤免疫治疗性抗体药物供给了重要的实践基础。

比年来,研究团队在T细胞及NK细胞关键受体/配体感化机制及肿瘤免疫检查点抗体药物感化机制方面睁开了系列工作,在nectin/Necl家族分子与病毒外面抗原及免疫相干受体分子互作机制方面的研究效果接踵发表在Nature Structure and Molecular Biology、PLoS Pathogens、Structure、Journal of Immunology和Journal of Virology等杂志,为懂得这类分子在免疫调控及病原入侵方面的感化机制及药物开拓供给了重要基础。

中国科学院北京性命科学研究院博士后王寒为论文第一作者,中国科学院微生物研究所高福院士和谭曙光副研究员为论文共同通讯作者。本研究获得了国度自然科学基金、中国科学院计谋性先导科技专项项目和博士后创新人才网网支撑计划的经费支撑。(来源:中国科学院微生物研究所)

论文衔接:https://doi.org/10.1073/pnas.1815716116

 
 
 
分外声明:本文转载仅仅是出于流传信息的必要,并不意味着代表本网站概念或证实其内容的真实性;如其余媒体、网站或小我从本网站转载应用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等司法任务;作者如果不盼望被转载或许联系转载稿费等事宜,请与咱咱咱们联系。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
如下评论只代表网友小我概念,不代表华人科技资讯网概念。
 
相干新闻 相干论文
?
图片新闻
我国科学家发现强力灭蚊新对象 子午工程二期启动打造
绢毛猴帮助亚马孙雨林规复生机 日本同意首例人—植物胚胎试验
>>更多
 
一周新排判 一周新闻评论排行
 
编辑部推荐博文
 
友情链接:奇书小说网  机电工程师网  管道新闻网  无忧无虑中学语文网  中国算命网  江苏事业单位招聘考试网  免费教育培训网  中国工程建筑网  酷兜餐饮管理网  机械制图基础知识网